Doc. Dr Janko Samardžić, specijalista kliničke farmakologije
Početak benzodiazepina
Još sredinom 20. veka farmaceutska industrija je prepoznala sve veću potrebu savremenog društva za različitim vrstama sredstava za smirenje. Prvi pravi iskorak ostvaren je grupom lekova koje nazivamo barbituratima, koji su, u početku, smatrani gotovo svemogućim i sigurnim lekovima. Međutim, kako je rasla njihova primena, tako je uskoro na bolan način otkrivena njihova loša strana – izazivanje zavisnosti, opasnosti od predoziranja i povećan broj samoubistava primenom barbiturata. Zato je nastavljena intenzivna potraga za boljim sedativom. Prvo su to bile supstance strukturom uglavnom slične barbituratima, a novu nadu su probudili prvi predstavnici neuroleptika iz grupe fenotiazina, koji su neko vreme vrlo dobro primenjivani kao sedativi. Ipak, jasno je bilo da je neophodno nastaviti intenzivnu potragu za tzv. idealnim trankvilizatorom, koji će ujedno imati efikasnost širokog spektra, bez izazivanja značajne zavisnosti i uz minimalnu mogućnost predoziranja.
Sredinom pedesetih godina u žižu naučne javnosti dolazi Dr Leo Sternbach i njegov tim iz kompanije Hoffman-LaRoche. Kako to u nauci neretko biva, značajna otkrića nastaju kao rezultata predanog stručnog rada i donekle slučajnog razvoja događaja. Tako je Dr Sternbach, radeći na istraživanju raznih molekula sa mogućim sedativnim delovanjem, odlučio da ponovo ispita benzheptoksidiazine, grupu supstanci na kojima je radio dvadesetak godina ranije u Poljskoj, a jedan od tih derivata je ostavio u skladištu radi eventualnih kasnijih ispitivanja. Gotovo dve godine kasnije, jedan od asistenata pri čišćenju skladišta nailazi na spomenutu supstancu i tada Dr Sternbach odlučuje da je sada, za svaki slučaj, pošalje na ispitivanje. Bio je to prvi 1,4-benzodiazepin, nazvan hlordiazepoksid, koji je na tržište u farmaceutskom obliku došao kao Librium. Ohrabrena uspehom hlordiazepoksida, istraživačka grupa Hoffman-LaRochea započinje kontinuirana istraživanja srodnih supstanci, što rezultira sintezom diazepama, anksiolitika 3-10 puta potentnijeg od svog prethodnika. Narednih decenija sintetisano je preko 40 različitih derivata benzodiazepina. Sledeći veći uspeh bila je sinteza triazolo analoga, od kojih je najpoznatiji alprazolam, razvijen sa željom da se omogući smanjivanje terapijskih doza.
Diazepam i alprazolam – alfa i omega benzodiazepina
Diazepam, sintetisan 1963. godine, predstavlja dugi niz godina gotovo sinonim za benzodiazepinsku grupu lekova i sedative uopšte, da bi tek kasnije došlo da sinteze većeg broja derivata, kojih je danas preko četrdeset. Diazepam ima izuzetno široko područje delovanja. Deluje anksiolitički, hipnosedativno, miorelaksirajuće i antikonvulzivno. Koristi se za sva klinička stanja koja karakteriše napetost, anksioznost, ekscitacija, nemir, nesanica i mišićni grčevi, posebno psihoneuroze i organske neuroze. I danas, od svih benzodiazepinskih anksiolitika, on se najviše koristi.
Alprazolam je po mnogo čemu poseban anksiolitik. Prvenstveno po hemijskoj strukturi koja je komplikovanija od diazepama jer sadrži i treći triazolski prsten. Osim toga, smatra se da alprazolam ima kombinovano delovanje – anksiolitično i anidepresivno. Koristi se za specifične slučajeve neuroza kombinovanih sa depresivnim ponašanjem. Takođe, alprazolam se koristi za ublažavanje napada panike.
I pored strukturnih razlika, mehanizam dejstva benzodiazepina u organizmu je sličan. Naime, mehanizam delovanja benzodiazepina utvrđen je tek 15 godina nakon njihovog uvođenja u kliničku praksu. Ukratko, benzodiazepini svoje efekte ostvaruju pojačavanjem aktivnosti glavnog inhibitornog neurotransmitera GABA-e na jednom broju receptora za GABA-u (benzodiazepin-senzitivni receptori). Vezivanjem za svoje receptore benzodiazepini olakšavaju influks negativnih jona hlora u unutrašnjost neurona i deluju kao pozitivni alosterički modulatori GABA-ergičke neurotransimisje.
Benzodiazepini danas
Današnji benzodiazepini su najpropisivaniji psihofarmaci i imaju relativno povoljnu farmakokinetiku i farmakološki profil dejstva. Dobro se resorbuju kada se uzimaju oralno i obično dostižu maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 1 sat. Snažno se vezuju za proteine plazme, a njihova visoka liposolubilnost uzrokuje da se mnogi od njih postepeno nagomilavaju u masnom tkivu. Obično se unose oralno ali se mogu davati i intravenski. Svi benzodiazepini se metabolišu i na kraju se izlučuju kao glukuronidi u urinu. Farmakološki profil svih benzodiazepina uključuje sledeće efekte: sedacija, anksioliza, hipnotičko, miorelaksantno i antikonvulzivno delovanje. Međusobno se u praksi ipak mogu razlikovati, jer se osnovna namena svakog pojedinog benzodiazepinskog preparata deklariše prema onom efektu koji je kod njega najizraženiji.
Glavna prednost benzodiazepina je njihovo brzo delovanje, koje se može uočiti već nakon prvog uzimanja leka. Oni su relativno netoksični i sigurniji od drugih lekova sličnog delovanja (npr. barbiturata). Uzeti i u prekomernoj dozi izuzetno retko mogu da dovedu do smrtnog ishoda, ali treba imati u vidu da je u prisustvu ostalih depresora CNS-a, naročito alkohola, povećan rizik od toksičnih efekata i tada benzodiazeopini mogu prouzrokovati jaku, čak i smrtonosnu respiratornu depresiju. Glavni neželjeni efekti su pospanost, konfuzija, anterogradna amnezija i oslabljena koordinacija. Tolerancija se javlja kod svih benzodiazepina, kao i zavisnost koja je njihova glavna mana.
Zbog svoje velike terapijske širine, benzodiazepini se smatraju prilično bezbednim lekovima Ipak, problem predstavlja potencijalni razvoj zavisnosti, do koje može dovesti uzimanje benzodiazepinskih preparata. Zbog toga se savetuje vremensko ograničenje benzodiazepinske terapije na maksimalno 4 nedelja u kontinuitetu, a zatim se sprovodi postepeno smanjenje doze. Treba još napomenuti da benzodiazepini ponekad mogu izazvati i paradoksalni efekat, odnosno pojačanu anksioznost, uzbuđenje, iritabilnost odnosno agresivno ponašanje, a opisani su i slučajevi depresivnosti, tj. suicidalnog ponašanja ili pak euforije tokom hronične primene.
Budućnost benzodiazepina
Početkom 21. veka, primenom tehnologija molekularne medicine, stekli su se uslovi za početak utvrđivanja korelacije između pojedinih efekata benzodiazepina i njihovog specifičnog receptorskog supstrata i mehanizma delovanja. Ova do danas izuzetno aktuelna istraživanja će, sada je već izvesno, imati za posledicu razdvajanje sedativnog dejstva od anksiolitičkog efekta i razvoj anksioselektivnih lekova, povoljnijeg i bezbednijeg profila dejstva. To znači da smo na dobrom putu sinteze selektivnog anksiolitika, koji će delovati umirujuće, bez prateće sedacije i drugih neželjenih efekata. Značajan doprinos ovim istraživanjima i razvoju benzodiazepinske grupe lekova dala je upravo grupa naših psihofarmakologa iz Instituta za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju, Medicinskog fakulteta, Univerziteta u Beogradu.
Obrada: VivaTeka Foto: ResearchGate
