Naučnici otkrivaju DNK „štit“ ključnim ulogama u normalnoj ćelijskoj podeli
Naučnici otkrili: DNK je“štit“Naučnici Univerziteta u Torontu otkrili su kako ćelije popravljaju razbacane strune DNK koje mogu imati ogromne implikacije za lečenje kancera.
Njihova studija, objavljena u Prirodi danas, otkrila je potpuno novi protein kompleks u ćelijama koje štite prekinute DNK krajeve i kontrolišu način na koji se popravlja.
Novi kompleks potiskuje ćelije raka da koriste određeni tip sistema za popravku DNK koji je podložan ciljanju uzbudljivih novih lekova pod nazivom PARP inhibitori ili hemoterapijama zasnovane na platini.
Istraživačka studija bila je rezultat saradnje između Univerziteta u Torontu, Instituta za istraživanje raka, London, Nizozemskog instituta za rak i Univerziteta u Bernu.
Otkriće bi moglo dovesti do testiranja za usmeravanje i nadgledanje terapije za pacijente sa mutacijama u BRCA1, BRCA2 ili drugim genomima za popravku DNK, tretiranih sa hemoterapijama baziranim na platini ili uzbudljivih novih lekova pod nazivom PARP inhibitori.
Novoimenovani kompleks „Shieldin“ takođe je bio važan za stvaranje prave vrste antitela tokom imunološkog odgovora, a mutacije mogu dovesti do imunoloških poremećaja.
Studiju su finansirali razne organizacije širom svijeta, uključujući kanadsko društvo za kancer i Kanadski instituti za istraživanje zdravstva, i Cancer Research UK i rak dojke danas u Velikoj Britaniji.
PARP inhibitori imaju izuzetno obećavajuće tretmane jer iskoriste značajnu ranjivost nekih karcinoma – slabost sposobnosti ćelija kancera da popravi svoju DNK. Tradicionalne hemoterapije zasnovane na platini takođe se koriste na ciljniji način kako bi se iskoristile slabosti popravke DNK.
Kada je netaknut, ustanovljeno je da novoizgrađeni kompleks Shieldin doprinosi ovoj ugroženosti priklanjanjem prekinute DNK, prisiljavajući ćelije raka da pokušaju da popravi svoju DNK na način koji ih čini podložnim PARP inhibitorima i platinum hemoterapijama.
Međutim, kada se u sastav kompleksa uvede mutacija, istraživači su otkrili da ćelije raka koje raste u laboratoriji i miševima koriste alternativni način popravljanja DNK i brzo postaju otporni na PARP inhibitore.
PARAP inhibitor lijek olaparib je odobren u SAD i Evropi za lečenje karcinoma jajnika i dojke sa BRCA mutacijama, i izgleda obećavajući protiv nekih karcinoma prostate – tako da rezultati mogu imati veliki utjecaj na lečenje karcinoma ako su mutacije u kompleksu „Shieldin“ pokazano da dovodi do neuspeha u lečenju u klinici.
Da bi otkrio kompleks, međunarodni tim istraživača analizirao je ćelije raka dojke i miševe koji su imali mutacije u gen BRCA1.
Oni su koristili najsavremeniju tehnologiju genetske manipulacije Crispr / Cas9 za pretraživanje genskih mutacija koje su uzrokovale da ćelije postanu otporne na lekove PARP inhibitora olaparib i talaoparib, kao i platinastu hemoterapiju cisplatinom.
Kroz maskirne eksperimente, istraživači su mogli odabrati ključne genske mutacije koje su dovele do otpornosti na lekove, na koje su im proteini imali uticaj i otkrili šta su ti proteini učinili u ćelijama.
Otkrili su da je novi kompleks sastavljen od novo identificiranih proteina, koje sada nazivaju SHLD1, SHLD2 i SHLD3.
U zdravim ćelijama, kompleks je utvrđen da se povezuje sa krajevima slomljene DNK tako da se „tupi krajovi“ DNK moraju direktno zaglaviti zajedno – brži, gnevni način popravljanja DNK koja ponekad može biti neophodna za stvaranje antitela tokom imunoloških odgovora.
Kada istraživači uvedu mutacije u kompleks Shieldin-a koji sprečavaju formiranje i zaštitu prekinutih DNK krajaka, ćelije su slobodne da popravljaju DNK pomoću drugačije metode, što znači da PARP inhibitori više nisu efikasni.
Proučavajući autor studije, profesor Daniel Durocher sa profesora Univerziteta u Torontu, rekao je:
„PARP inhibitori imaju veliko obećanje u lečenju karcinoma dojke i jajnika, ali moramo razumjeti zašto ponekad ne rade ili ne prestanu sa radom. Saznajući više o tome kako rak izbjegava PARP inhibiciju proučavajući osnovne mehanizme popravke DNK donosi nam veliki korak bliže na ovaj cilj, koji će poboljšati način na koji tretiramo neke od najtraženijih kancera „.
Profesor Chris Lord, profesor genomike raka na Institutu za istraživanje raka u Londonu, rekao je:
„Naša DNK je stalno oštećena i popravljena, a naša sposobnost da popravimo DNK je presudna za održavanje ćelija živog i sprečavanje bolesti kao što je rak“.
„Naša studija po prvi put otkriva kompleks koji je presudan za popravku DNK. Mutirane verzije kompleksa mogu omogućiti da ćelije raka postanu otporne na uzbudljive nove PARP inhibitore, kao i neke vrste hemoterapije.
„Sledeće treba da pokažemo da se ove mutacije stvarno javljaju kod pacijenata i da su klinički važne. Ako je to slučaj, trebali bi biti u mogućnosti da testiraju ove mutacije kao način praćenja lečenja i otkrivanja ranih znakova otpora“.
Profesor Paul Vorkman, izvršni direktor Instituta za istraživanje raka u Londonu, rekao je:
„Ova uzbudljiva studija otkrila je vitalnog novog igrača u popravci DNK – slabosti u raku koja je ključna meta uzbudljivih preciznih lekova za kancer. Potrebno nam je veliki napredak u našem razumevanju kako ćelije popravljaju DNK – osnovni proces života , i one koje bi mogle imati važne implikacije na lečenje karcinoma „.
Dr Justine Alford, iz istraživanja Cancer Research UK, rekla je:
„PARP inhibitori su važan tretman za neke ljude sa rakom uzrokovane pogrešnim BRCA genom, ali, nažalost, oni ne rade za sve. Ova studija pomaže naučnicima da unaprede svoje razumevanje zašto bi to moglo biti i da će jednog dana imati implikacije za klinike. Ukoliko se to dokaže u ljudima, ne samo da bi ova informacija mogla utvrditi ljude koji možda nemaju koristi od ovih lekova, pošto ih štite od lečenja koje verovatno neće raditi, ali bi moglo identifikovati ljude koji mogu imati koristi od drugog tretmana, potrebno nam je više istraživanja kako bi se lečenje učinilo još preciznijim. “
Referenca časopisa: Priroda
Obezbedio: Univerzitet Toronto
Obrada:VivaTeka Foto:Pixabay
